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2021年2月3日，Nature Reviews Drug Discovery期刊發表了澳大利亞昆士蘭大學和臥龍崗大學科學家關于多肽藥物研發趨勢的綜述文章。
1922年，加拿大科學家班廷、貝克萊德等人成功分離胰島素，使糖尿病從無藥可救只能采取饑餓療法的疾病變為可控的慢性疾病。胰島素的發現也見證了多肽藥物的發端。隨后，多個激素類多肽藥物陸續走上臨床。1982年，基因泰克/禮來的重組胰島素獲批上市，基因工程藥物讓多肽藥物的二次研發有了更大的設計空間。 
上世紀60年代以來，已經有超過80種多肽藥物走上臨床。除胰島素、促腎上腺皮質激素、GLP-1等外，天然產物成為多肽藥物的又一個重要來源。 
胰島素仍然為市場規模最大的多肽藥物，不過已經進入下降階段。GLP-1將在未來幾年迅速取代胰島素成為最主要的降糖藥品類，并在肥胖、心血管、腎臟保護、NASH等多個適應癥不斷突破。度拉糖肽2020年銷售額50.68億美元，索馬魯肽35億美元，利拉魯肽31億美元。 
多肽激素在臨床上廣泛應用，但天然多肽往往不適合直接作為臨床藥物，尤其是藥代動力學方面，往往需要改善其藥代動力學特征以方便給藥，并更好模擬生理分泌的激素釋放曲線。如下圖列舉了生長抑制素、胰島素的優化。諾德諾德新一代周制劑胰島素Icodec也進入三期臨床，通過脂肪酸連修飾和降低胰島素受體親和力，極大延長了半衰期和給藥周期。 
天然產物是多肽類藥物的重要來源，如上世紀60-70年代發現的環孢素。這是一種從真菌多孔木霉中分離的11個氨基酸的環肽，且包含一個罕見的D-氨基酸。環孢素可以結合親環蛋白，進而抑制鈣調磷酸酶，起到免疫抑制作用。環孢素在臨床上用于多種自身免疫病的治療。Aurinia的沃羅環素上個月剛剛獲批治療狼瘡性腎炎，即為環孢素的改進版。艾塞那肽則是首個成藥的GLP-1，由于天然GLP-1半衰期短無法成藥，艾塞那肽則與人GLP-1只有53%的同源性，且不能被人DPP-IV酶切，半衰期可以達到3-5小時。不過隨著人GLP-1類似物的發展，艾塞那肽已經式微。 
基于天然產物尤其是毒物組學（Venomics）的發展，成為多肽藥物研發的重要方向。 
離子通道則是許多動物毒素多肽的作用靶點。
總結
藥物化學與多肽藥物結合，可以極大擴展多肽藥物的應用空間。融合蛋白策略也可以起到延長半衰期等特定作用。近年來，多肽藥物的發現、改造優化、給藥途徑等都已經有長足的發展，未來將取得越來越多的新突破。
