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化療免疫聯(lián)合治療具有協(xié)同治療機制、減少用藥劑量和增強治療效果等優(yōu)勢，是一種很有潛力的腫瘤治療方法。然而，兩種治療劑的藥代動力學性質(zhì)和體內(nèi)分布不同、作用靶點不一致、腫瘤部位的藥物比例不可控以及嚴重的全身副作用等影響協(xié)同抗腫瘤效果。納米藥物遞送系統(tǒng)因其具有改善藥物藥動學性質(zhì)、腫瘤靶向遞送能力、腫瘤微環(huán)境響應性定點釋藥等特性，用于化療免疫治療劑的遞送，有助于獲得更優(yōu)的協(xié)同抗腫瘤效果，具有潛在臨床應用前景。

A Review on Nano-Based Drug Delivery System for Cancer ChemoimmunotherapyWeiwei Mu, Qihui Chu, Yongjun Liu, Na Zhang*

Nano‑Micro Lett.(2020)12:142

https://doi.org/10.1007/s40820-020-00482-6

本文亮點

1. 本文總結(jié)了目前腫瘤免疫治療的方法。

2. 探討了腫瘤化學免疫聯(lián)合治療的研究現(xiàn)狀及應用前景。

3. 討論和闡述了納米藥物遞送系統(tǒng)用于腫瘤化學免疫治療的最新研究進展。k

內(nèi)容簡介

山東大學藥學院藥劑學研究所張娜教授團隊回顧并系統(tǒng)總結(jié)了納米藥物遞送系統(tǒng)應用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療的最新研究進展。

免疫治療是一種通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而不是專注于腫瘤細胞本身發(fā)揮作用的新型治療手段，是腫瘤治療的最新有效方法。然而，免疫檢查點抑制劑的耐藥性、治療性疫苗的免疫原性弱、脫靶效應、嚴重的免疫相關(guān)不良事件(iRAE)等使某些腫瘤類型或患者的免疫治療遭遇挑戰(zhàn)。

大量的臨床前研究證明，化療可能為免疫治療提供額外幫助，一些細胞毒性藥物可以激發(fā)抗腫瘤免疫，如CDK4/6抑制劑能夠刺激IFN-III的產(chǎn)生并增強腫瘤抗原提呈。合理的化學免疫聯(lián)合治療能夠協(xié)同提高抗腫瘤效果。

為了確保最佳的化學免疫協(xié)同抗腫瘤效果，聯(lián)用過程中需要注意兩種藥物的藥代動力學性質(zhì)差異和體內(nèi)分布不同，腫瘤靶向特異性和腫瘤蓄積不足，腫瘤組織中藥物比例不確定，以及嚴重的全身副作用等問題。納米藥物遞送系統(tǒng)(NDDS)可以改善藥物在體內(nèi)的藥代動力學行為，增加藥物穩(wěn)定性，實現(xiàn)靶向給藥和藥物控釋，在化學免疫聯(lián)合治療領(lǐng)域有著廣闊的應用前景。將NDDS應用于化學免疫聯(lián)合治療是目前腫瘤治療的研究熱點。本文綜述了NDDS應用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療的最新研究進展。

圖文導讀

I 腫瘤免疫治療

腫瘤免疫包括腫瘤細胞抗原釋放、抗原提呈細胞提呈抗原、T細胞啟動和激活、T細胞向腫瘤組織遷移和浸潤，及細胞毒性T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷等幾個關(guān)鍵步驟。每一步驟都有可能成為潛在的治療靶點。針對這些靶點，目前的腫瘤免疫治療方法主要包括治療性抗體、腫瘤疫苗、過繼細胞治療和細胞因子治療。

II 腫瘤化學免疫聯(lián)合治療

腫瘤化學免疫聯(lián)合治療是一種很有潛力的提高抗腫瘤療效的方法。化療藥物可能通過增強腫瘤細胞免疫原性，影響調(diào)節(jié)T細胞(Treg)、髓源性抑制細胞(MDSCs)和樹突狀細胞(DCs)等免疫細胞的功能來調(diào)節(jié)腫瘤免疫。研究表明，適當劑量的化療藥物可以通過上調(diào)腫瘤抗原和MHC-I的表達，誘導共刺激分子的表達，下調(diào)腫瘤細胞表面的免疫檢查點分子表達等途徑來增強腫瘤細胞的內(nèi)源性免疫原性。適當劑量的化療藥物可以調(diào)節(jié)Treg的抑制作用。例如，�，斘髂崤cPD-L1抑制劑聯(lián)合治療MMTV-RTTA/Teto-HER2腫瘤小鼠的研究結(jié)果表明，兩藥聯(lián)用與單藥治療分別比較治療效果增強，腫瘤體積在第13天縮小~70%。

腫瘤化學免疫聯(lián)合治療臨床試驗也顯示出可喜結(jié)果。研究表明，CD40抗體聯(lián)合順鉑/培美曲塞治療惡性胸膜間皮瘤，有更多的患者出現(xiàn)一過性腫瘤特異性T細胞免疫應答，有三位患者實現(xiàn)長期生存(超過30個月)。卡鉑或順鉑與培美曲塞聯(lián)合派姆單抗的組合已被FDA批準作為轉(zhuǎn)移性、非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療方案。

然而，也有一些化學免疫聯(lián)合治療腫瘤的臨床試驗效果不理想，患者之間療效差異大，許多患者免疫反應不佳。因此，需要探索進一步提高化學免疫聯(lián)合治療免疫應答效果的新策略。

III 納米藥物遞送系統(tǒng)用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療

NDDS為提高腫瘤的化學免疫聯(lián)合治療效果提供了新途徑。目前有幾種靈活的方法利用NDDS實現(xiàn)化學免疫聯(lián)合治療。如，一種藥物可以以游離形式給藥，另外一種藥物可以通過NDDS給藥(Free drug+Nano)，或者兩種藥物分別由相似或不同的NDDS遞送(Nano+Nano)，或者兩種藥物共包載于同一個納米載體中(co-encapsulation)。

Free drug+Nano 策略具有處方靈活可調(diào)、給藥間隔可控、制備簡單、易于工業(yè)化放大和臨床轉(zhuǎn)化等優(yōu)點。 Nano+Nano 策略具有配方靈活，給藥劑量可調(diào)，兩種制劑分布相似等優(yōu)勢。我們研究團隊針對不同的靶細胞制備了雙胞胎樣納米粒(TCN)，分別靶向遞送索拉非尼到腫瘤細胞和IMD-0354到巨噬細胞，以增強腫瘤化療和免疫治療效果。這兩種TCN的體內(nèi)分布相似，可以實現(xiàn)靶向遞送不同藥物到不同細胞，從而確保協(xié)同抗腫瘤效果。

co-encapsulation 策略可以控制藥物在腫瘤組織中的積聚，保證藥物的可控釋放，控制多種藥物的時空遞送。目前，已有各種各樣的NDDS應用于化學免疫聯(lián)合治療，包括脂質(zhì)體、聚合物膠束、樹枝狀大分子、金屬和無機納米粒、納米凝膠和仿生納米粒等(圖1)。

圖1. NDDS co-encapsulation 策略應用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。3.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體具有包封率高、靶向性好、毒性低等優(yōu)點，作為化學免疫聯(lián)合治療的載體被廣泛研究。親水性治療劑可以被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，疏水性治療劑可以被包載于脂質(zhì)雙分子層中，治療劑也可以通過與脂質(zhì)之間的電荷相互作用或與脂質(zhì)分子的化學鏈接，裝載于脂質(zhì)體內(nèi)或脂質(zhì)體表面。如圖2，Lu等制備了一種共載多柔比星和IDO-1抑制劑(IND)的脂質(zhì)體(DOX/IND-liposome)。DOX/IND-liposome通過磷脂與IND偶聯(lián)自組裝，通過主動載藥方式裝載多柔比星。結(jié)果表明，DOX/IND-liposome顯著增強抗乳腺癌免疫應答。

圖2.脂質(zhì)體用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。

3.2 聚合物膠束

聚合物膠束具有疏水內(nèi)核和親水外殼，具有制備簡單、可同時裝載多種藥物和易于表面修飾的特點。疏水性藥物可以被包載于膠束的疏水內(nèi)核中，親水性藥物可以通過化學偶聯(lián)來負載。聚合物膠束應用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療時，由于其粒徑較小，易于隨淋巴管滲透至淋巴結(jié)內(nèi)，有利于腫瘤抗原和免疫佐劑的遞送。Juan C. Mareque-Rivas等報道了一種Pt(IV)前藥物修飾的聚乙二醇化磷脂膠束，膠束包裹氧化鐵納米粒(IONP)后用Poly(I：C)修飾，用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。該膠束明顯增強了對腫瘤細胞的殺傷作用(圖3)。

圖3. 聚合物膠束用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。

3.3 樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物如PAMAM，PEI等，具有化學結(jié)構(gòu)明確、單分散、易實現(xiàn)多功能和多價修飾等特點被廣泛研究。樹枝狀大分子的疏水內(nèi)核可以負載小分子藥物，而功能化外周基團可通過化學連接免疫治療劑，如治療性抗體等。如圖4，He等設計了一種基于PAMAM共載多柔比星和CpG的納米粒(LMWH/PPD/CpG)，用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的化療免疫聯(lián)合治療。多柔比星通過pH敏感的腙鍵連接在PAMAM的末端氨基上。帶負電荷的低分子肝素包覆于PAMAM表面形成LMWH/PPD/CpG。LMWH/PPD/CpG明顯增強荷黑色素瘤小鼠免疫應答和治療效果。

圖4. 樹枝狀大分子用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。

3.4 金屬/無機納米粒

金屬和無機納米粒通常具有光熱治療(PTT)和光動力治療(PDT)效果，載藥量高、易于功能化修飾、無免疫原性，既是良好的藥物載體又是腫瘤治療劑。目前許多金屬和無機納米粒已被用于化學免疫聯(lián)合治療研究，包括氧化石墨烯類納米粒、介孔二氧化硅納米粒、黑磷納米粒、金納米粒和銅納米粒等。Dong等設計多功能CuS納米粒(FA-CD@PP-CpG)用于CpG和多西他賽共遞送，并協(xié)同PDT和PTT，獲得增強的乳腺癌治療效果。FA-CD@PP-CpG可以促進CTL浸潤，抑制MDSCs，提高4T1-荷瘤小鼠的抗腫瘤效果(圖5)。

圖5. 金屬納米粒用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。

3.5 納米凝膠

納米凝膠是具有納米尺度的水凝膠支架，具有良好的生物相容性、高含水量以及與各種治療劑(如小分子藥物和生物大分子藥物)良好的兼容性，被廣泛應用于化學免疫聯(lián)合治療研究。通過靶向配體修飾、響應性功能鍵合成等手段，可以合理設計多功能納米凝膠用于提升化學免疫聯(lián)合治療效果。Yang等報道了一種蜂毒素-RADA32水凝膠裝載多柔比星，通過主動調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強化學免疫聯(lián)合治療效果。該水凝膠通過控制藥物釋放、調(diào)節(jié)固有免疫細胞(如促進DC成熟)和耗竭M2型巨噬細胞增強對黑色素瘤的殺傷作用(圖6)。

圖6. 納米凝膠用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。

3.6 仿生納米載體

仿生納米載體具有仿天然的結(jié)構(gòu)或形態(tài)、表面性質(zhì)和大小，具有更強的靶向性和良好的生物相容性，可將藥物輸送到靶細胞或組織。白蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白家族蛋白及其衍生蛋白等制備的仿生納米粒已被應用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療研究。細胞膜仿生納米粒主要由細胞膜包裹功能納米粒組成。細胞膜仿生納米粒上的細胞膜蛋白保持其生物活性，從而使細胞膜仿生納米粒具有免疫逃逸、延長血液循環(huán)時間和腫瘤靶向的能力。不同的細胞膜使仿生納米粒在腫瘤治療中具有不同的功能。紅細胞膜仿生納米�？梢蕴岣呱�物相容性和生物降解性，延長血液循環(huán)時間。Zhang等開發(fā)了一種紅細胞膜包覆納米粒(NRP+I)，用于多西他賽和IL-2的共遞送(圖7)。該仿生納米粒NRP+I具有增強的抗腫瘤免疫效果和藥物腫瘤組織深層滲透性能。

圖7. 仿生納米載體用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療。

IV總結(jié)與展望NDDS應用于腫瘤化學免疫聯(lián)合治療的研究充滿機遇，同時也面臨巨大挑戰(zhàn)：

1)盡管NDDS在打破腫瘤免疫平衡、清除腫瘤、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等方面具有優(yōu)勢，但腫瘤部位免疫治療藥物蓄積增多可能誘發(fā)自身免疫性疾病，增加iRAE的發(fā)生。

2)化療藥物和免疫治療藥物通常具有不同的靶細胞，NDDS co-encapsulation 策略通常難以實現(xiàn)對腫瘤組織中不同細胞的精準遞送，這可能會增加藥物脫靶效應。因此，合理設計定時定量釋藥的NDDS，實現(xiàn)不同藥物精確靶向至不同細胞，是腫瘤化學免疫聯(lián)合治療研究的新方向。

3)由于工藝復雜、難以避免的藥物泄露、輔料安全性問題、穩(wěn)定性差等問題，NDDS的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨較大障礙。設計處方簡單、制備工藝成熟、生物相容性好、易于工業(yè)生產(chǎn)的NDDS，仍是腫瘤治療研究中的熱點與難點。