陳小元/楊振/范文培Nat Biomed Eng：膜聯(lián)蛋白A5在腫瘤中的突釋通過阻斷凋亡細(xì)胞的吞噬作用增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)
癌癥免疫療法，尤其是治療性疫苗接種，通常不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在此，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院陳小元、楊震（標(biāo)題處姓名有誤，特此更正，深表歉意）和中國(guó)藥科大學(xué)范文培實(shí)現(xiàn)了在腫瘤中從二硒化物橋連的有機(jī)硅制成的靜脈注射中空納米顆粒中爆發(fā)釋放膜聯(lián)蛋白A5，通過利用原發(fā)腫瘤作為抗原庫(kù)而產(chǎn)生了強(qiáng)大的抗腫瘤免疫。膜聯(lián)蛋白A5通過與垂死的腫瘤細(xì)胞上的吞噬標(biāo)記磷脂酰絲氨酸結(jié)合，阻斷免疫抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)免疫刺激性繼發(fā)性壞死。
在腫瘤小鼠模型中，由于在腫瘤微環(huán)境的氧化條件以及腫瘤細(xì)胞的胞內(nèi)還原條件下的二硒鍵斷裂，導(dǎo)致膜聯(lián)蛋白A5的爆發(fā)釋放誘導(dǎo)了系統(tǒng)性細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)以及與腫瘤消退相關(guān)的免疫記憶，預(yù)防了腫瘤復(fù)發(fā)，并導(dǎo)致約50％患有原位乳腺腫瘤的小鼠徹底根除腫瘤。通過原位疫苗接種減少凋亡信號(hào)傳導(dǎo)可能是適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生的通用策略。
本文描述了一種基于二硒鍵橋接的HMSeN–ANX5 @ HOMV納米制劑的多功能納米技術(shù)，可用于原位治療性疫苗提供個(gè)性化的癌癥免疫治療。可生物降解且具有生物相容性的二硒鍵橋接的大孔HMSeN可以通過簡(jiǎn)單的混合和孵育而無(wú)需添加有機(jī)溶劑來(lái)固定膜聯(lián)蛋白A5，從而有助于維持蛋白質(zhì)有效載荷的生物活性。
在這項(xiàng)研究中，HMSeN在氧化性腫瘤微環(huán)境和生物還原性細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中均迅速降解，并誘導(dǎo)按需爆發(fā)性釋放膜聯(lián)蛋白A5。釋放的膜聯(lián)蛋白A5阻止了磷脂酰絲氨酸在垂死的腫瘤細(xì)胞上的暴露，從而阻止了巨噬細(xì)胞對(duì)其識(shí)別，并使免疫抑制性細(xì)胞凋亡朝著免疫刺激性繼發(fā)性壞死轉(zhuǎn)移，從而將腫瘤轉(zhuǎn)變成可觸發(fā)特異性、強(qiáng)大免疫反應(yīng)的抗原庫(kù)。系統(tǒng)給藥后，HMSeN–ANX5 @ HOMV引起腫瘤微環(huán)境炎癥，增強(qiáng)了DC的宿主活化，引發(fā)了強(qiáng)大的細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，并誘導(dǎo)了免疫記憶。
包含一種或幾種腫瘤抗原的大多數(shù)傳統(tǒng)腫瘤疫苗無(wú)法克服腫瘤異質(zhì)性。因此，抗原不一定與特定腫瘤完全相關(guān)。在此處描述的方法中，原發(fā)腫瘤本身充當(dāng)原位抗原貯庫(kù)，其中包含啟動(dòng)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)所需的所有腫瘤相關(guān)抗原表位和損傷相關(guān)分子模式。另一個(gè)好處是，這種針對(duì)原位治療性疫苗的方法避免了繁瑣的體外腫瘤抗原生產(chǎn)。合成無(wú)定形二氧化硅通常被美國(guó)食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration）視為安全材料，硒是人體中抗氧化酶的重要成分，有助于潛在的臨床轉(zhuǎn)化。總之，鑒于大多數(shù)當(dāng)前的癌癥治療方法均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，因此原位治療性疫苗方法可為開發(fā)個(gè)性化原位腫瘤疫苗提供強(qiáng)大而直接的通用方法。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41551-020-0599-5
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