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由于復雜的生物屏障，基于納米顆粒的藥物遞送面臨著不精確的靶向遞送和藥物生物利用度低的挑戰。在此，美國德克薩斯大學奧斯汀分校Nicholas A. Peppas、四川大學高會樂設計了靶向級聯，雙重藥物加載的核殼納米顆粒（DLTPT），由靶向CD44的透明質酸修飾的阿霉素（HA-DOX）殼和靶向線粒體的三苯基膦衍生物的納米顆粒核負載氯尼達明(LND)二聚體(LTPT)組成。

由于腫瘤歸巢作用和負電荷透明質酸的作用，DLTPT顯示出延長的血液循環時間并有效地聚集在腫瘤部位。隨后，HA-DOX殼被細胞外透明質酸酶降解，導致粒徑減小，負電荷向正電荷轉變，增加了腫瘤的滲透和內化。HA-DOX的降解進一步加速了DOX的釋放，并暴露帶正電荷的LTPT核心，以實現LND快速內體逃逸和線粒體靶向遞送。值得注意的是，當DLTPT與抗PD-L1聯合使用時，腫瘤的生長受到抑制，從而誘導了針對腫瘤轉移的免疫應答。

本文成功地將雙藥化療和免疫療法相結合，以最大限度地提高治療效果。這種智能納米平臺克服了化學療法的生物學障礙，包括延長血液循環時間、增強滲透和保留能力、增加細胞攝取以及靶向細胞器的遞送和釋放，從而將DOX和LND同步遞送至特定的作用部位。DOX和LND的協同增強了抗腫瘤效果并促進了CTL的產生。此外，體內DLTPT與抗PD-L1的組合可觸發更強的免疫反應，從而抑制原發性腫瘤的生長和腫瘤的轉移。該策略對于開發先進的級聯靶向納米系統以實現有效的藥物遞送并增強免疫反應具有非常重要的價值。