基于熱電催化的“納米淋巴管”降低腫瘤間質(zhì)壓力增強(qiáng)滲透和水動(dòng)力治療
一、背景介紹
由于腫瘤中缺乏淋巴反流，腫瘤間質(zhì)液的保留會(huì)導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)壓(TIP)的加重，從而導(dǎo)致納米醫(yī)學(xué)的腫瘤穿透度不令人滿意。它是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要誘因。在此，文章設(shè)計(jì)了一種基于熱釋電催化的“納米淋巴”，以減少增強(qiáng)腫瘤穿透和治療的提示。實(shí)現(xiàn)了NIR-II激光照射下腫瘤間質(zhì)液的光熱治療和分解，降低了增強(qiáng)腫瘤穿透的提示。同時(shí)，在熱釋電催化過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧會(huì)進(jìn)一步損害深層腫瘤干細(xì)胞。結(jié)果表明，“納米淋巴”緩解52%的TIP，增強(qiáng)腫瘤穿透，有效抑制腫瘤增殖（93.75%）和復(fù)發(fā)。文章的發(fā)現(xiàn)提出了一種合理的降低TIP，以增強(qiáng)腫瘤滲透和改善治療，這對(duì)藥物傳遞具有重要意義。
二、圖文導(dǎo)讀
圖1.“熱電催化納米淋巴”（M/CDSHA）合成和降低TIP以增強(qiáng)腫瘤滲透、PTT和“水動(dòng)力治療”。
圖2.(a)多層MXene(i)、超薄MXene(ii)、M/CdS(iii)和M/CdS-HA(iv)的TEM圖像。(b)M/CdS的HRTEM圖像。(c)M/CdS的STEM-HAADF圖像和元素映射。(d)M/CdS的AFM圖像。(e)MXene、硫化鎘和M/CdS的尺寸分布。
圖3.(a)熱釋電效應(yīng)及溫度變化（dt/dt）與熱釋電電流(I)之間關(guān)系的示意圖。EISNyquist(b)硫化鎘、(c)MXene和(d)M/CdS和1064nm激光照射中的圖像（1.0W/cm2）。(e)激光照射下硫化鎘、MXene和M/CdS的EIS奈奎斯特圖。(f)硫化鎘熱勢(shì)(ΔT=50°C)的COMSOL有限元模擬。(g)硫化鎘、MXene和M/CdS的光熱效應(yīng)。(h)激光照射下M/CdS的ITI（3min）。(i)激光照射下硫化鎘和M/硫化鎘的熱電流。(j)激光照射下硫化鎘和M/CdS的熱電勢(shì)。(k)MXene和(l)硫化鎘的Mott−肖特基曲線。
圖4.M/CDS的水分裂和ROS生成的熱釋電催化示意圖。
圖5.(a)用M/CdS-HA/RB處理1小時(shí)和4小時(shí)的HeLa和LO2細(xì)胞的熒光圖像（刻度條=20μm）。(b)用PBS和M/CdS-HA/RB處理的HeLa細(xì)胞的FCM分析。(c)通過(guò)DCFH-DA測(cè)試的PBS+L的體外ROS+L、MXene+L、硫化鎘NPs+L和M/CdS+L-HA+L（比例條=20μm）。(d)在黑暗和1064nm的PBS、MXene、硫化鎘、M/CdS和M/CdS-HA激光照射下處理的HeLa細(xì)胞的細(xì)胞生存能力。(e)用PBS+L和M/CDS-HA+L處理的FDA/PI染色HeLa細(xì)胞（比例條=100μm）。(f)用PBS+L和M/CdS-HA+L.(g)HeLa細(xì)胞用G1和M/CdS-HA+L、G2（LA（10mM））、G3（5mm雞胸肉）、G4（氯化銨溶液）和G5（缺氧）處理的細(xì)胞活力（P與G1比較）的細(xì)胞凋亡。
圖6.(a)通過(guò)溫升（T↑）增強(qiáng)擴(kuò)散、TIP降低的MCSs配方和穿透機(jī)制、MXene+L、M/CdS、M/CdS+L和M/CdS+L+Gen；(b)在第0至第6天激光照射用M/CdS/HA/RB處理的MCSs的熒光圖像（比例條=100μm）。(c)在第0天和第6天使用MXene+L、M/CDS、M/CDSAD+L和M/CDS+L+Gen處理的MCS圖像（刻度條=100μm）。(d)在第0天和第6天使用MXene+L、M/CdS、M/硫化鎘+L和M/CdS+L+Gen治療的MCSs的細(xì)胞生存能力。
圖7.(a)體內(nèi)抗腫瘤治療的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明。(b)所有被檢測(cè)組的腫瘤生長(zhǎng)曲線。(c)生理鹽水、FCM、DCF-FI和HTI檢測(cè)的H/CdS-HA+L的H&E染色/酶-3-Ki67)、M/CdS-HA+L和光熱效應(yīng)。(e)AST、ALT和BUN的血清生物化學(xué)數(shù)據(jù)。(f)所有被測(cè)試組的體重變化。(g)用生理鹽水和M/CdS-HA+L治療的小鼠主要器官（肝、脾、腎）的組織學(xué)H&E染色（鱗條=50μm）。
三、全文總結(jié)
雖然納米胺近年來(lái)給腫瘤治療帶來(lái)了巨大的希望，但穿透腫瘤的效率低下嚴(yán)重限制了它們的應(yīng)用。以往的研究集中在藥物的大小縮小，腫瘤微環(huán)境的重塑，和跨細(xì)胞分裂，以增強(qiáng)腫瘤的滲透。然而，這些策略都沒(méi)有克服藥物傳遞的關(guān)鍵障礙：TIP，尤其是TIFP。因此，文章利用基于熱釋電催化的水分裂來(lái)降低TIFP和高熱來(lái)降低TISP。因?yàn)檫@項(xiàng)工作模擬了淋巴功能來(lái)增強(qiáng)血液灌注，確定它為“納米淋巴”。此外，NIR-II激光照射產(chǎn)生的高熱和ROS可以有效地?fù)p害腫瘤細(xì)胞。作為T(mén)IP減少的好處，“納米淋巴”表現(xiàn)出增強(qiáng)的腫瘤穿透和抑制腫瘤的增殖和復(fù)發(fā)。通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了“納米淋巴管”具有優(yōu)越的抗腫瘤作用。在研究藥物滲透性之前，揭示了腫瘤中的含水量和TIP之間的關(guān)系，可以通過(guò)腫瘤中的水分裂來(lái)減少TIP。在對(duì)該藥物的研究中利用穿透性、模擬腫瘤ECM、三維腫瘤球體和小鼠身上產(chǎn)生的實(shí)體腫瘤證明了“納米淋巴”的穿透性增強(qiáng)。高熱和腫瘤間質(zhì)液分解的結(jié)合可顯著降低TIP。其中，TIFP是TIP的主要組成部分。此外，“納米淋巴”可以減少腫瘤中LA的數(shù)量，這表明LA是與正電荷發(fā)生反應(yīng)的犧牲劑，抑制載荷載體的重組，以增強(qiáng)ROS的生成。基于上述結(jié)果，作者將基于水分裂和ROS生成的腫瘤穿透性治療策略確定為“水動(dòng)力治療”。
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