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近期，美國霍普金斯大學的SharonGerecht教授團隊在Cell Stem Cell上發表題為“Hydrogel Network Dynamics Regulate Vascular Morphogenesis”的研究論文。研究人員通過動態共價交聯構建了一個粘彈性水凝膠系統，確定了動態網絡基質的作用及其調控血管組織形態發生的潛在機制（圖1）：動態水凝膠網絡通過增強細胞收縮性使整合素聚集，招募黏著斑蛋白和促進大塊黏著斑形成，從而快速生成血管網絡；而靜態水凝膠阻止整合素聚類及血管床的生成和發展。

圖1 基質動力學調節血管組織形成機制 首先，研究人員介紹了粘彈性水凝膠系統的設計與表征。使用明膠和右旋糖酐組成的水凝膠，其中明膠為主成分；動態共價鍵亞胺和酰基腙形成動態網絡水凝膠(D-水凝膠)，對照組為靜態共價鍵甲基丙烯酸酯(MAs)形成的靜態水凝膠(N-水凝膠)。研究人員不僅通過控制交聯條件控制水凝膠的剛度，還分別評估了加培養基培養前后不同水凝膠的模量、應力松弛曲線等（圖2）。

圖2 動態網絡水凝膠(D-水凝膠)與非動態網絡水凝膠(N-水凝膠)的設計與表征 接著,從以下五個方面論證了動態網絡的作用以及調控血管組織形態發生的機制。

• 動態網絡水凝膠促進快速形成血管形態。采用人內皮集落形成細胞和軟水凝膠（~200pa）。在排除了網絡營養傳輸、細胞毒性等影響因素的干擾，證明了動態水凝膠網絡可以更快促進血管組織形成（圖3）。
• 動態網絡水凝膠促進黏著斑蛋白（FA）形成和整合素聚集。水凝膠網絡對細胞萌發和分枝的作用是形成粘性組織結構的關鍵。研究人員證明D-水凝膠網絡更易變形，牽引力更強，其封裝的細胞對基質的牽引力也更大，從而促進了整合素與水凝膠網絡的相互作用，進而促進了整合素的聚集。而整合素β1聚集促進黏著斑蛋白的招募進而形成穩定的黏著斑。
• 水凝膠網絡松弛是收縮介導的整合素聚集和隨后血管形成的必需條件。在小FAs初步形成后，通過pMLC介導的肌動蛋白收縮的細胞收縮性促進整合素聚集、FAs募集，隨后激活下游信號事件，從而促進下游信號和血管形態發生。然而，非動態水凝膠阻止肌球蛋白介導的整合素聚集，因此，導致了無效的發芽和血管形成。
• 動態網絡導致FA激酶(FAK)的激活、MMP表達的上調和新的ECM沉積。D-水凝膠網絡支持包封的ECFCs中FAs和FAK磷酸化的形成以及激活；D-水凝膠環境可以促進ECFCs中MMPs的表達，從而促進基質重塑和降解，允許細胞侵入周圍環境并建立血管組織。
• FAK的激活調節整合素的聚集、細胞收縮性和隨后血管床的形成。FAK在維持和調節FA穩定性中起重要作用。此外，FAK激活會促進MLC磷酸化和調節整合素表達促進整合素聚集以及FAK參與整合素介導的下游信號傳導，導致各種MMPs的上調，從而使血管形態發生細胞發芽、分枝和細胞遷移。

圖3 具有動態和非動態網絡的水凝膠對內皮集落形成細胞的血管形成有不同的調節作用

圖4 動態網絡水凝膠促進FA形成

圖5 細胞收縮介導整合素聚集和血管形成

圖6 動態網絡通過增加MMP表達和ECM沉積導致FAK激活和基質降解

圖7 ECFCs中的FAK激活是D -水凝膠重塑和血管形態形成所必需的條件 最后，研究了動態網絡的體內血管生成機制和血管生成效應。體內實驗發現與體外實驗結果一致：動態水凝膠比靜態水凝膠的細胞密度更高，萌發和分支細胞更多；動態水凝膠網絡降解更快、血管生成更多。此外，動態水凝膠不僅促進體內血管的快速生成還促進宿主血管再生和循環（圖8）。

圖8 動態網絡加速體內血管生成及提出了ECFCs響應動態網絡的分子途徑 綜上所述，基質動力學是血管組織組裝的關鍵。此項研究不僅有助于我們理解水凝膠網絡動力學如何影響血管形態發生，還可以用于研究復雜組織組裝、形態發生以及用于相關臨床治療方法的生物水凝膠材料系統的設計。