天津大學《Science Advances》：高強度和纖維狀抗膠囊兩性離子水凝膠彈性體
長期以來，合成水凝膠一直是模仿生物組織用于醫學應用（例如組織支架）的有吸引力的材料。實現該目標有兩個主要標準：優異的機械性能和對異物反應引起的纖維囊形成的長期抵抗力。但是，這些性質通常不會在同一材料中共存，而會相互折衷，因為前者需要疏水性，而后者則需要親水性。盡管通常使用體外蛋白質吸附，細胞粘附和細胞毒性來評估生物材料，但它們遠未涉及復雜生活系統中涉及纖維囊抗性的挑戰。材料在長時間植入后不會觸發纖維囊形成的能力特別具有挑戰性。眾所周知，幾乎所有的合成材料都會在植入材料后1個月內觸發異物反應和纖維囊的形成。盡管已經做出許多努力來通過材料的幾何形狀或化學改性來減輕這種異物反應，但是超親水的兩性離子水凝膠對于解決這個問題特別有希望。
高機械強度和對纖維囊形成的長期抵抗力是可植入材料的兩個主要挑戰。不幸的是，這兩個不同的屬性并沒有融合在一起，而是相互折中。最近，天津大學Dianyu Dong和華盛頓大學Caroline Tsao，Hsiang-Chieh Hung教授團隊合作通過“溶脹”和“鎖定”機制將兩種弱性兩性離子水凝膠整合到類似彈性體的高強度純兩性離子水凝膠中，從而報告了獨特的材料類別。相關論文題為High-strength and fibrous capsule–resistant zwitterionic elastomers發表在《ScienceAdvances》上。這些兩性離子-彈性體-網絡化（ZEN）水凝膠進一步顯示，在植入小鼠體內長達1年后能有效抵抗纖維囊的形成。具有高機械性能和長期纖維囊抗性的這種材料以前從未獲得過。這項工作不僅證明了一類耐用且耐纖維的膠囊材料，而且還為兩性離子彈性體水凝膠提供了設計原理。
作者提出了兩性離子-彈性體-網絡化（ZEN）水凝膠（圖1A），它是通過整合兩種弱性兩性離子水凝膠：pCB和聚（磺基甜菜堿）（pSB）實現的。在此pCB/pSB ZEN水凝膠中，pCB是次要成分，形成緊密交聯的網絡以產生彈性，而pSB是主要成分，形成松散的交聯網絡以提供粘度。值得注意的是，pCB網絡具有很高的可溶脹性，可以整合大量的pSB網絡，而pSB網絡則通過強大的分子間和分子內靜電相互作用“鎖定”了整個水凝膠。結合了出色的可溶脹性和“鎖定”效果的新機制，使僅用純兩性離子成分就能獲得具有高機械強度的ZEN水凝膠。作者進一步證明了三個參數（兩性離子成分的類型，組合和組成）是獲得ZEN水凝膠的關鍵。pCB/pSB ZEN水凝膠被證明可以抵抗皮下植入小鼠長達一年的纖維囊形成。
圖1具有高機械性能的pCB/pSB ZEN水凝膠
用于醫學應用的常規水凝膠，例如聚（乙二醇）（PEG）和聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）（pHEMA），具有相對較弱的機械性能，壓縮斷裂應力范圍為0.6至3 MPa。傳統的兩性離子水凝膠，例如pCB，pSB和聚（2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿）（pMPC）也很弱，其極限約為3 MPa。相比之下，pCB / pSB ZEN水凝膠能夠平穩地壓縮至99％的應變，斷裂應力為22.3 MPa，并在釋放后保持其原始形狀（圖1，B和C）。同樣，pCB/pSB ZEN水凝膠的拉伸應變大，為169.9％，斷裂應力接近1 MPa（圖1，D和E），可與生物組織（如血管）相媲美。pCB/pSB ZEN水凝膠可制成多種形狀，并能夠保持廣泛的變形，然后恢復其原始幾何形狀（圖1，F至H）。
為了闡明ZEN水凝膠的通用設計原理，作者研究了兩個兩性離子網絡：pCB和pSB之間的結構-性質關系。首先，對由三種不同的pCB網絡和七個pSB網絡組成的一系列水凝膠進行了正交壓縮試驗，每種網絡的單體濃度和交聯劑比率都不同（圖2，A至C）。對應于最佳機械強度的pSB和pCB組分的質量百分比分別為95和5％，這使pSB成為主要組分，pCB成為次要組分（圖2D）。由于pCB組分的高溶脹性，因此可以整合大量的pSB組分。此外，在將pCB/pSB ZEN水凝膠浸入水中溶脹至平衡后，觀察到了關鍵的鎖定作用（圖2E）。平衡后的pCB/pSB ZEN水凝膠的體積僅比其制備狀態略有增加（〜9％），而其母體pCB水凝膠（1-4-0.1，單體-交聯-引發劑）的體積增加較大約500％。在相同的正交研究下（圖2F），觀察到其他pCB/pSB制劑的體積也僅表現出很小的增加，平衡水含量（EWC）保持在60％到66％之間。
圖2一系列pCB / pSB水凝膠的機械和溶脹性能
首先對pCB/pCB水凝膠進行了正交壓縮試驗，以檢驗pSB不是主要成分網絡時的效果（圖3，A，D和E）。不出所料，在沒有pSB作為鎖定主要成分網絡的情況下，所有pCB/pCB水凝膠在水中達到平衡后都表現出較大的體積增加（圖3F），從而導致較弱的機械性能。在所有pCB/pCB組合中，最高的斷裂應力僅為pCB /pSB ZEN水凝膠的五分之一。在pSB/pCB系統中（圖3，B，D，E和F），其中pSB是次要組分網絡，由于水凝膠在達到平衡后增加了其原始大小的120％，因此也沒有鎖定作用。斷裂應力僅為1 MPa左右。另一方面，在pSB/pSB系統中（圖3，C至F），如預期的那樣觀察到了鎖定效果，并且平衡體積略有增加，約為7.9％。
圖3 ZEN水凝膠的基本設計原理
植入后一周，在與pHEMA水凝膠直接接觸的組織界面處觀察到嗜堿性變色和明顯的細胞蓄積，表明是急性炎癥反應（圖4A）。由于已知炎癥會觸發膠原分泌成纖維細胞的募集以封裝和分離異物，因此預計在1周后這些小鼠中會觀察到初始膠原層的形成（圖4，B和C）。到pHEMA水凝膠植入的第四周，已經形成了致密而成熟的膠原蛋白囊，該囊在1年后進一步增厚（圖4，B和C）。
圖4 pCB/pSB ZEN水凝膠在小鼠皮下植入長達1年后表現出長期的纖維囊抗性和耐久性。
相反，在1周后，在組織與植入的pCB/pSB ZEN水凝膠之間的界面上幾乎沒有觀察到細胞（圖4A），與陰性對照相似，表明它們很少或根本沒有引起急性炎癥。源自優異的防污性能。在本研究的整個過程中，與pCB/pSB ZEN水凝膠相鄰的皮膚組織均未顯示炎癥跡象，也未顯示任何致密的纖維囊形成，而是與陰性對照皮膚組織相似的松散的皮下結構（圖4，B和C）。此外，pCB/pSB ZEN水凝膠樣品在植入整整一年后仍保持其形狀并高度耐用，并且沒有明顯的降解和機械性能損失（圖4，D和E）。這表明ZEN水凝膠材料能夠在體內維持長期的纖維囊抗性和耐久性。
作者報告一種“ ZEN”水凝膠，該凝膠表現出機械強度和長期的纖維囊抗性的獨特組合。ZEN水凝膠的關鍵特征是其由兩種不同的純兩性離子網絡組成-具有高膨脹性的緊密交聯的次要組分網絡和展現關鍵鎖定作用的疏松交聯的主要組分網絡。發現pCB/pSB ZEN水凝膠在大范圍變形下表現出出色的彈性，減輕了纖維囊的形成，并且在皮下植入長達1年的小鼠時保持穩定而不會降解或機械強度降低。作者設想了ZEN水凝膠的耐用性和纖維膠囊抗性，為實現可植入材料的長期目標提供了一條新途徑，例如軟骨替代，組織修復和導管。
論文鏈接：
DOI: 10.1126/sciadv.abc5442
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