蘇州大學殷黎晨AM：超支化聚（β-氨基酯）作為細胞溶質蛋白遞送的通用平臺
蛋白質療法由于其藥理效力和特異性而在疾病治療方面具有巨大潛力。但是由于具有高分子量的親水性蛋白質藥物對細胞膜來說是不可滲透的，因此蛋白質療法的臨床可用性僅限于細胞外靶標。雖然現在人們提出具有細胞內靶向的蛋白質有著更好的治療結果，但由于缺乏有效的細胞溶質的蛋白遞送策略，細胞內蛋白質療法的成功受到很大限制。
細胞溶質的蛋白遞送是基于蛋白質的生物技術和細胞內靶標治療的先決條件。其關鍵過程在于將蛋白質藥物有效包封到細胞可攝取的納米系統中。一個較為成熟的策略是使用納米載體，如脂質體、聚合物囊泡、納米膠囊，納米乳液、介孔二氧化硅納米粒子（MSNs）等將蛋白質藥物裝載在內水腔或孔道內。然而，這些方法通常具有局限性，例如復雜的合成、低蛋白質負載效率、需要純化、蛋白質結構和生物活性的破壞等。另一種方法是將蛋白質與陰離子物質進行共價修飾，如羧酸，硼酸或其他陰離子蛋白質等，使得修飾的蛋白質可以通過靜電相互作用與陽離子材料形成納米復合物（NC）。雖然這些化學修飾的部分可通過細胞內的刺激因素去除，但常常影響蛋白質的生物活性。此外，也出現了聚合物介導的蛋白質的胞質遞送。利用聚合物和蛋白質之間的氫鍵、疏水作用、金屬配位作用、氮硼酸酯（N-B）配位作用等自組裝形成穩定的NC。因此，各種聚合物，如富含胍的聚合物，富含硼酸的聚合物等已被設計用于胞質蛋白遞送。但是由于結合力較強，會不可避免地延遲細胞內蛋白質釋放并因此降低蛋白質活性。
為了解決以上方法所帶來的問題，蘇州大學殷黎晨教授設計了基于ROS可降解的超支化聚(β-氨基酯)(HPAE)骨架接枝苯硼酸(PBA)的通用胞質蛋白遞送平臺。分支結構使得多價增強的蛋白質結合力成為可能，并且利用靜電相互作用，通過精胺封端進一步增強蛋白質結合。骨架中的PBA通過N-B配位作用與蛋白質藥物結合，并且額外使用PBA封端進一步增強了這種結合力。由于癌細胞可產生較多活性氧（ROS），如過氧化物、超氧化物、羥基自由基等。因此在癌細胞的細胞質中，骨架接枝的PBA被過量產生的H2O2氧化，引發聚合物快速降解并釋放生物活性蛋白。實驗表明，此策略可介導大量具有不同分子量和等電點的蛋白質或多肽向癌細胞的強力遞送，包括酶、抗體、CRISPR-Cas9核糖核蛋白等，還能夠在體內有效遞送皂草素以引起顯著的抗腫瘤功效。
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202108116
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