西南交大周紹兵/郭星AM：細菌外膜囊泡介導的腫瘤PD-L1自我阻斷增強免疫治療效果
免疫檢查點抑制劑療法阻斷程序性死亡蛋白-1 (PD-1)及其主要配體PD-L1的結合，在某些腫瘤中取得了令人鼓舞的臨床療效。PD-1常于活化的淋巴細胞（如細胞毒性T細胞）中表達，可抑制細胞激活，誘導免疫耐受。而PD-L1于腫瘤細胞中過表達，與PD-1結合后，使T細胞的功能被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。PD-1的單克隆抗體可以上調T細胞的生長和增殖，恢復T細胞殺傷腫瘤細胞的能力。但是這種療法也存在著一些問題，如患者的反應率低(~20%)以及與這些抗體藥物的長半衰期相關的副作用。此外，這些檢查點抑制劑還與表達PD-L1的其他免疫細胞結合，包括抗原提呈細胞、活化的B細胞和巨噬細胞，從而干擾免疫功能。因此，在腫瘤組織中選擇性地蓄積這些檢查點抑制劑，然后集中作用于腫瘤細胞，對于提高免疫治療效果和降低系統毒性至關重要。
在此，西南交通大學周紹兵教授和郭星教授開發了含有PD-1質粒的LyP1多肽修飾的細菌外膜囊泡(LOMV)，實現了PD-L1在腫瘤細胞中的自阻斷。在大腸桿菌中表達靶向多肽LyP1，然后提取LOMVs，將PD-1質粒封裝其中，即可得到LyP1-OMVs@PD-1納米載體。靜脈注射后，這些納米載體通過OMV的靶向能力在腫瘤組織中蓄積，并通過LyP1內化于腫瘤細胞中，隨后將PD-1質粒送入細胞核，導致腫瘤細胞表達PD-1。自表達的PD-1與自身及鄰近腫瘤細胞表達的PD-L1結合，實現自我阻斷，CTL被重新激活以消滅腫瘤細胞。同時，LOMV的外膜蛋白可將細胞毒性淋巴細胞和自然殺傷細胞招募到腫瘤組織，刺激其分泌IFN-γ，提高PD-1/PD-L1自阻斷治療的抗腫瘤活性。此外，OMVs將CTL分化為中央記憶T細胞，產生長效免疫。實驗結果表明，與非靶向OMV相比，LyP1具有有效的靶向腫瘤和腫瘤內蓄積的能力。細菌外膜囊泡也將CTL和NK細胞吸引到腫瘤組織中，實現雙重抗腫瘤效果。該策略對腫瘤的治療效果提升顯著，為腫瘤免疫治療納米藥物的開發提供了新的思路。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202106307
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