綜述：納米生物材料在急性肝衰竭治療及成像中的應用
近年來，用于診斷和治療急性肝衰竭(ALF)的納米生物材料逐漸受到關注。肝臟截留大多數納米顆粒的生理特點是納米生物材料靶向肝臟的天然優勢。一方面，納米生物材料通過提高游離藥物的生物利用度，從而提高ALF的治療效果；另一方面，納米生物材料增加治療藥物在肝臟中的蓄積，更有效地實現肝臟甚至肝細胞的靶向治療；此外，刺激響應性、光學或磁性納米材料在ALF的治療、診斷和成像的多功能治療平臺顯示出巨大潛力。因此，納米生物材料在ALF應用中具有重要的意義和前景。
本文亮點
1. 總結了納米生物材料治療急性肝衰竭的治療機制以及靶向策略。
2. 綜述了多種納米生物材料用于急性肝衰竭治療、診斷和成像的最新進展。
內容簡介
中山大學附屬第三醫院陶玉研究員等在文中探討了納米生物材料治療ALF的機制；重點介紹了各種納米生物材料在ALF診斷、成像和靶向治療方面的最新進展；總結了納米材料在ALF治療中的靶向策略；最后，文章對該領域當前的挑戰和研究前景進行了總結和展望。
圖文導讀
I 納米生物材料治療急性肝衰竭的機制
研究表明，廣泛的肝細胞壞死、炎癥風暴、免疫紊亂及功能受損是急性肝衰竭的主要病理特點。目前，納米生物材料治療ALF在抑制炎癥反應和保護肝細胞方面有較多應用。納米生物材料通過負載抗炎或抗氧化作用的藥物，將藥物靶向遞送至肝臟損傷部位或特定的細胞，從而減輕由炎癥和氧化應激引起的肝損傷；也可將促炎因子的小干擾RNA傳遞至庫普弗細胞，特異性抑制促炎細胞因子的分泌并抑制大規模的炎癥反應。另一方面，納米材料輸送系統也可將具有肝保護功能的藥物或基因傳遞到肝臟，以減少肝細胞的凋亡或壞死。此外，納米技術可作為干細胞療法的一種輔助治療策略，追蹤移植細胞的分布和存活情況。同時，載有細胞生長因子的納米顆粒通過生長因子的持續釋放，可促進干細胞肝分化并促進肝臟再生。
II 納米藥物在急性肝衰竭治療中的應用
2.1 遞送小分子藥物的納米生物材料
納米生物材料可被設計為具有良好親水性、血液系統穩定性，并具有適當表面電荷的藥物遞送系統，因此，納米載體在改善小分子藥物水溶性，提高循環穩定性方面有一定優勢。例如，Chen等人合成具有ROS響應性的聚合物納米材料用于褪黑素遞送，為急性肝衰竭小鼠的損傷部位提供了持續、按需和靶向的褪黑素釋放(圖1)。同時，納米生物材料具有在肝臟被動積累的天然優勢，可增加藥物在肝臟的富集；特定細胞受體的配體或生物活性物質修飾后的納米生物材料具有主動靶向肝臟特定細胞的功能，從而實現藥物的靶向治療。
圖1. (a) 褪黑素的遞送以及抗炎機制示意圖。(b) LPS刺激后小鼠中肝臟動態NF-κB活化的生物發光成像。(c) 在乙酰氨基酚 (APAP) 誘導的ALF小鼠中，各治療組的ALT水平。(d) 載有PTX的PAOX顆粒的細胞內藥物遞送示意圖。
2.2 遞送基因治療藥物的納米生物材料
當前的研究表明，由于核酸保護和出色的內體/溶酶體逃逸能力，諸如陽離子聚合物和脂質體等納米材料已被廣泛用作ALF治療的基因傳遞系統。與炎癥相關的TNF-α siRNA、NF-κB decoy、與肝細胞凋亡相關的Fas siRNA、肝細胞再生相關的IL-22基因以及與干細胞向成熟肝細胞分化相關的microRNA122的遞送，都被應用于ALF的治療。例如，He課題組合成了具有跨膜功能的螺旋多肽雜合納米顆粒用于急性肝衰竭中TNF-α siRNA的有效遞送，實現了巨噬細胞RAW 264.7細胞和ALF小鼠模型中90％的TNF-α敲低(圖2)。
圖2. (a) TNF-α siRNA運載的雜化納米顆粒系統的合成、細胞內化和內體逸出過程示意圖。(b) LPS/D-GalN刺激后不同治療組小鼠的存活率。(c) LPS/D-GalN誘導的ALF小鼠肝臟的HE染色。
2.3 遞送細胞因子的納米生物材料
基于干細胞分泌因子和干細胞分化為成熟肝細胞對ALF的治療作用，納米生物材料在結合干細胞更好的治療ALF上有一定的優勢。一方面，干細胞的分泌因子可被收集并集中包裹在納米顆粒中，從而使高濃度的分泌因子遞送至肝臟(圖3)。另一方面，干細胞分化為成熟的肝細胞需要生長因子長時間的誘導，費用高，周期長。因此，研究納米生物材料用于生長因子的有效、持續的釋放十分必要。Wang等人將肝細胞生長因子(HGF)，酸性成纖維細胞生長因子(aFGF) 和激活素A組裝到聚乙烯亞胺(PEI) 修飾的SiO₂ NPs中，形成生長因子的持續遞送系統，縮短小鼠胚胎干細胞分化為成熟的肝細胞的時間。
圖3. (a) MRIN合成過程的示意圖。(b) ALF治療中MRIN的體內及細胞內動力學。(c) 在ALF小鼠模型中納米顆粒的分布。(d) CCl₄誘導的ALF小鼠的存活率。
2.4 納米酶治療急性肝功能衰竭
納米酶是具有酶樣特性的一種納米材料。SOD和過氧化氫酶模擬物可以清除ROS，在抗炎治療中發揮作用。過氧化氫酶模擬物在APAP相關的ALF中可清除H₂O₂，并降低血清中ALT水平。因此，納米酶已成為ALF治療的一種有效途徑。
III 急性肝衰竭治療中納米藥物靶向肝臟的機制
納米顆粒的遞送方法通常分為被動靶向和主動靶向。被動靶向是指肝臟的生理和解剖特征允許具有特定大小或表面特性的納米顆粒在肝臟中積累。主動靶向利用特定的配體與細胞受體結合，以實現藥物/基因的特異性傳遞。
3.1 被動靶向
納米顆粒的自身性質(大小、親疏水性和表面電荷)是決定被動靶向細胞或組織能力的最基本因素。理化特性的適當調整可使納米藥物以被動靶向的方式進入肝細胞。在肝臟中，由于正常肝血竇的內皮細胞孔隙約為50-200 nm，因此直徑<200 nm的納米級顆粒可以穿過肝血竇，從而有可能到達肝細胞或肝星狀細胞，而更大尺寸的顆粒更有可能被庫普弗細胞吞噬；具有親水性表面的納米顆粒幾乎不被單核吞噬細胞系統吸收，有利于在肝臟中的積累；納米材料的表面電荷需要在細胞內化能力和血清穩定性之間取得平衡，需具有適當的正電荷維持膜親和力，也需避免血液中血清蛋白等的黏附。非靶向或未經修飾的納米材料主要被肝中的非實質細胞吸收，例如庫普弗細胞，肝竇內皮細胞和肝星狀細胞，主要被庫普弗細胞捕獲。
3.2 主動靶向
用細胞配體修飾的納米顆粒通常被特定細胞或疾病的特定受體識別。在ALF的治療中，靶向巨噬細胞(庫普弗細胞)和肝細胞是最主要的治療策略(圖4)。去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R) 是肝細胞膜上表達的特異性受體，ASGP-R具有對半乳糖和N-乙�；�-半乳糖胺殘基的先天結合親和力。它的常見目標配體是半乳糖，半乳糖苷，胺基半乳糖，乳糖酸，去唾液酸鐵蛋白和甾醇糖苷，通常用于修飾納米材料以進行主動靶向。其中半乳糖和乳糖酸配體是ALF靶向治療中最常用的靶向方式。此外，甘露糖、巖藻糖受體均在庫普弗細胞的表面過表達。Zhang等人應用羧化甘露聚糖修飾的納米復合物與巨噬細胞上的甘露糖受體結合，提高了TNF-α siRNA在庫普弗細胞的內化率。
圖4. ALF治療中主動靶向肝細胞和巨噬細胞的示意圖。
IV 納米生物材料在急性肝衰竭成像中的應用
具有光學特性或磁性的納米材料可用作超聲，X射線，CT或MRI成像中細胞或組織的造影劑。具有熒光成像功能的納米材料，如量子點 (QDs)，用于追蹤肝臟中移植的干細胞。不僅可以觀察到干細胞的分布、易位，還能標記存活的干細胞。磁性納米材料，如Xu等人合成的羥基磷灰石-Fe₃O₄的納米材料，使受損肝組織的噪聲比對比度從3.71提高到5.39，有助于急性肝損傷的診斷及損傷分級。造影納米材料還可與不同的藥物共同負載，成為兼具治療和診斷的多功能納米材料。由多孔硅，金納米顆粒和表面包覆的縮醛葡聚糖組成的納米復合材料，兼具治療藥物遞送功能和金納米顆粒增強CT成像信號的造影功能。由于這種納米復合材料主要被聚集在受損區域的巨噬細胞攝取，因此特異性增強了肝臟病變區域的局部信號(圖5)。具有pH或H₂O₂響應性的納米材料，靶向炎癥部位抗炎治療的同時，可在損傷部位產生CO₂，增強超聲成像信號。
圖5. (a) 通過微流體制備納米復合材料。(b) APAP刺激后不同治療組小鼠肝組織TUNEL染色。(c) 不同組別小鼠CT成像。V 總結與展望
本文總結了納米材料在ALF治療中的現有研究成果及進展。納米材料由于其固有特性在ALF治療中具有獨特的優勢。一方面，納米生物材料作為遞送系統，被動或主動靶向使藥物在肝臟損傷部位或細胞中積累；提高游離藥物的生物利用度、水溶性、半衰期；保護核酸和生長因子的活性。另一方面，磁性或光學納米材料自身具備成像功能，可用于細胞標記；聯合具有治療作用藥物的遞送，可構建多功能治療藥物平臺。因此，納米生物材料在ALF的治療中具有廣闊的前景。
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