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惡性骨腫瘤通常伴有骨缺損和嚴重的病理性骨折，這會使腫瘤治療復雜化。目前的治療策略可以在很大程度上抑制腫瘤增殖，但腫瘤的高復發率和相關的骨骼缺陷仍然是一個重大挑戰。因此，迫切需要新的生物醫學材料和非外科策略，以防止腫瘤復發和骨骼破壞。

近日，吉林大學中日聯誼醫院泌尿外科主任谷欣權教授、中國科學院長春應用化學研究所王帆副研究員和北京大學口腔醫院主任醫師衛彥合作，通過開發新型近紅外（NIR）光響應和高機械強度水凝膠來提供出色的光熱腫瘤治療和骨折修復能力。由于具有上轉化鑭系元素-Au混合的納米粒子和藻酸鹽網絡，因此水凝膠具有良好的生物相容性性和超強的光熱效應。皮下腫瘤模型用于證明腫瘤可以通過局部光熱治療有效根除，在觀察期內沒有腫瘤復發。此外，注入的水凝膠具有高機械強度，通過穩定骨折的骨骼結構促進骨骼缺陷的修復。相關工作以“Injectable In Situ Induced Robust Hydrogel for Photothermal Therapy and Bone Fracture Repair”為題發表在《Advanced Functional Materials》上。

【水凝膠設計】

這項研究旨在通過對上轉化納米粒子（NPs）和藻酸鹽，開發一種新型近紅外（NIR）光響應復合水凝膠（UCNP-Au-Alg）。UCNP-Au-Alg水凝膠在 808 nm NIR 照射下快速加熱，從而能夠完全根除小鼠模型中的皮下實體腫瘤，而不會發生任何復發。由于與細胞外組織液Ca²⁺的相互作用，實現了水凝膠的體內機械增強。這些優良的機械性能使水凝膠能夠支撐和修復受損的骨骼，從而顯示出其修復和治療骨骼相關并發癥的潛力。

UCNP-Au-Alg水凝膠在腫瘤光療和骨固定中的制造和應用的示意圖

【納米粒子及水凝膠的制備和表征】

UCNP納米粒子是使用溶劑熱法制備的，表面油酸與PEI交換后，通過 PEI 和 HAuCl 之間的重氧化反應，在UCNP@PEI表面原位生長的超小型 Au NP形成UCNP-Au NP。UCNP-Au 水溶液與海藻酸鈉溶液混合，以獲得可注射的 UCNP-Au-Alg 水凝膠。通過添加與細胞外基質濃度相近的Ca²⁺（2 mM） 形成高機械強度的 UCNP-Au-Alg 水凝膠。增加鈣離子導致水凝膠的形貌發生了重大變化，進而改變了其機械性能。在壓縮和拉伸測試中，水凝膠的斷裂強度分別為1.3±0.2和1.2±0.1 MPa。

納米粒子及水凝膠的制備和表征

【UCNP-Au-Alg水凝膠體外光熱效應】

UCNP-Au-Alg水凝膠由于超小型Au NPs的表面質子共振而表現出色的光熱轉換。具體來說，以1 W∙cm^-2的功率密度輻照3分鐘后，UCNP-Au-Alg水凝膠的溫度迅速升高至 84°C（ΔT = 52.9 °C），光熱轉換效率（ƞ）為36.7%。增加Ca²⁺后，UCNP-Au-Alg水凝膠允許表面溫度達到110 °C。

通過MTT和活/死細胞染色實驗表明UCNP-Au-Au-Alg水凝膠在未輻照時具有良好的生物相容性，在輻照后，T24細胞的增殖被顯著抑制。流式細胞儀顯示，27.7%的輻照T24細胞死于晚期凋亡，是傳統光熱治療導致壞死率的兩倍。這些發現證明了UCNP-Au-Alg水凝膠具有可控的NIR光介導細胞殺傷能力。

UCNP-Au-Alg水凝膠體外光熱效應

【體內評估UCNP-Au-Alg水凝膠的光誘導抗腫瘤特性及骨愈合功能】

皮下注射后，水凝膠保持了一周的穩定。注射后5分鐘、12小時后和一周后，以1 W∙cm^-2的功率密度使用808 nm 激光照射3分鐘后，小鼠的局部溫度增加到 55 °C。

分別使用皮下腫瘤和頭骨缺陷模型來評估PTT和骨愈合功能。患有T24腫瘤的雌性BALB/c裸鼠后腿區域右后部隨機分為五組（n=5）。五種不同的處理方法包括：1） 無激光照射的PBS，2） 有激光輻照的PBS，3） 無激光輻照的UCNP-Alg-Au，4） UCNP-Alg-Au與激光照射一次，5） UCNP-Alg-Au與激光照射兩次。與第 1 組、第 2 組和第 3 組相比，4 組和 5 組的腫瘤生長在 14 天內顯著抑制。此外，第5組的腫瘤在第二次激光治療后完全消除，14天后沒有復發。腫瘤組織的染色顯示，對照組的腫瘤細胞形狀不規則。相比之下，大多數用水凝膠加輻照治療的腫瘤細胞已經縮小，并觀察到顯著的凋亡。

體內評估UCNP-Au-Alg水凝膠的光誘導抗腫瘤特性

除了其光熱治療效果外，在骨缺損造模后，由于堅固的水凝膠的固定能力，在用UCNP-Au-Alg水凝膠處理的頭骨中未觀察到骨折，并且愈合過程中沒有形成斷裂線。

體內模型以評估UCNP-Au-Alg水凝膠的骨缺損修復和固定能力

總結: 本文開發出一種新型的堅固的UCNP-Au-Alg復合水凝膠，具有出色的光熱轉換和保留性能。皮下腫瘤模型用于證明腫瘤可以通過非侵入性 NIR 光操作在完全根除。軟材料的自適應機械增強是在體內與環境 Ca²⁺ 的相互作用實現的，促進受損骨骼的有效愈合。因此，這種單一材料顯示出作為骨相關癌癥治療的希望，并盡量減少由內部和外部壓力影響引起的病理破裂。UCNP-Au-Alg水凝膠可能作為骨相關轉移腫瘤臨床應用的新方法。

全文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202010779