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半月板損傷可能導致膝蓋功能受損，明顯疼痛甚至殘疾。盡管目前的半月板切除術策略可以部分緩解疼痛，但仍然存在關節軟骨變性甚至骨關節炎的風險。迫切需要設計和構造具有與天然半月板相似的幾何形狀，高機械性能以及生理條件下的溶脹穩定性的半月板替代物。最近，蓬勃發展的3D打印技術為個性化療法提供新的可能性，然而，由于缺乏內在抗溶脹能力，大多數高強度水凝膠打印體系不能在水環境維持它們原來的機械性能和預先設計的尺寸，這嚴重阻礙他們在生理環境中的應用。就半月板而言，很少有研究致力于制造高強度和抗溶脹的穩定水凝膠，從而評估它們在體內作為半月板替代品的應用。近日，天津大學劉文廣教授團隊使用超分子聚（N丙烯酰基甘氨酰胺）（PNAGA）水凝膠，提出了一種自增稠和自增強的策略，即將濃縮的NAGA單體加載到熱可逆的低強度PNAGA水凝膠中，可以直接3D打印氫鍵增強水凝膠。將自增稠的高強度PNAGA水凝膠3D打印后，作為替代品植入兔子的膝蓋，顯示出有效緩解軟骨表面磨損的能力。自增稠策略適用于直接印刷各種基于聚合物水凝膠的組織工程支架而無需犧牲機械強度，從而避免了印刷高強度水凝膠的問題并擴大了其應用范圍。相關工作以“A Self‐Thickening and Self‐Strengthening Strategy for 3D Printing High‐Strength and Antiswelling Supramolecular Polymer Hydrogels as Meniscus Substitutes”為題發表在《Advanced Functional Materials》上。

【自增稠和自增強策略設計】自增稠和自增強策略核心思想是要制備低濃度的低強度熱可逆PNAGA水凝膠，然后將濃縮的NAGA單體裝入其中以形成油墨，低強度PNAGA水凝膠可增稠濃縮的NAGA單體，并通過基于熱輔助的3D打印技術進行打印。打印后，封裝的濃縮NAGA進一步聚合，從而抵消了預添加的PNAGA增稠劑的低強度。

自增稠和自增強策略用于3D打印高強度和抗溶脹的PNAGA超分子聚合物水凝膠示意圖【PNAGA + NAGA油墨的制備和表征】將PNAGA軟水凝膠（3、3.5和4 wt％）加熱至溶膠狀態，然后溶解一定量的NAGA單體（15、20、25和30 wt％）和光引發劑（IRGACURE 1173）獲得均勻的PNAGA + NAGA混合物。在冷卻至室溫后，PNAGA + NAGA混合物可形成熱可逆軟凝膠。流變測試顯示更多單體的負載導致較低的轉變溫度，并且隨著NAGA濃度的進一步增加，轉變溫度下降幅度更大。油墨具有剪切稀化行為和熱敏恢復行為。PNAGA+NAGA油墨對于基于擠出的3D打印非常有利，并且能夠保持擠出的水凝膠線的出色打印精度。

不同配比的PNAGA+NAGA油墨的流變測試【PNAGA-X-Y水凝膠的 制備和表征】為了使這些PNAGA+NAGA油墨成為高強度水凝膠，必須通過預載光引發劑的引發使封裝的NAGA單體聚合，此時得到的水凝膠被稱為PNAGA-X-Y水凝膠（X表示PNAGA軟水凝膠的NAGA濃度，Y表示后加載的NAGA單體的濃度）。這種兩步法制備的PNAGA-X-Y水凝膠具有良好的抗溶脹性能，有利于保持印刷構造的結構穩定性和機械性能。并且表現出濃度依賴性的機械性能。后添加單體的聚合不影響機械和溶脹行為。這將允許對具有機械強度且抗溶脹的超分子PNAGA水凝膠進行3D打印

PNAGA水凝膠的機械性能【3D打印自增稠油墨】考慮到PNAGA + NAGA油墨在溶膠狀態下的粘度太低而不能擠出為連續的細絲，因此在印刷之前，通過加熱對PNAGA+NAGA水凝膠進行了預處理，但將溫度控制在比凝膠-溶膠轉變溫度低10°C。在此溫度下，PNAGA + NAGA墨水仍保持凝膠狀態，擠出前氫鍵交聯僅部分破壞。這可以防止墨水從噴嘴泄漏，并確保連續的線以高保真度擠出。當空氣壓力施加到墨水上時，就會發生凝膠-溶膠轉變，這種剪切稀化功能使墨水能夠輕松通過噴嘴，從而保持擠出線的光滑表面。由于消除了加熱和剪切應力而使墨水從噴嘴噴出后，重整的水凝膠沉積在平臺上，在此平臺上，長絲可以很好地支撐打印結構的整個結構，并在其上保真度更高。在將水凝膠細絲沉積在平臺上之后，施加UV以引發負載的濃縮的NAGA單體的自由基聚合。最終，可以獲得具有優異機械強度和溶脹穩定性的3D打印PNAGA水凝膠結構。

PNAGA + NAGA油墨的印刷工藝和相應的結構變化研究人員通過熔融擠出3D打印技術打印了一系列基于PNAGA-水凝膠的體系結構。分別打印一個彈性矩形網格（長度：20 mm；寬度：20 mm；厚度：2 mm），了帶有不同層號的矩形網格結構（長：20 mm；寬：20 mm；層高：0.5 mm；噴嘴內徑：0.51 mm）和較大面積（長度：70 mm；寬度：70 mm；厚度：0.6 mm）的水凝膠印刷網。結果證明，可以通過自增稠和自增強機制印刷PNAGA水凝膠，而不會犧牲其堆積強度，該機理提供了印刷PNAGA水凝膠結構的強大機械性能。

3D打印的PNAGA‐4％–30％水凝膠結構的宏觀觀察為了證實自我增稠策略的普遍性，選擇具有不同側基（例如，中性，陰離子和兩性離子）的幾種聚合物（例如聚丙烯酰胺（PAAm），聚（羧基甜菜堿丙烯酰胺）（PCBAA），聚丙烯酸（PAAc）和聚（2-丙烯酰胺-2-甲基丙基磺酸）（PAMPS）的化合物來制備油墨。與單體溶液相比，相應的聚合物+單體混合物的粘度和剪切稀化行為明顯更高。這種自我增稠策略可以擴展為印刷多種聚合物，而無需增加外來增稠劑。當然，由于缺乏強氫鍵相互作用，這些水凝膠構造物在機械上比印刷的PNAGA水凝膠弱得多。

多種系統的單體溶液，聚合物溶液和聚合物+單體油墨的粘度及3D打印【半月板支架的體內植入】研究人員打印了基于PNAGA水凝膠的半月板支架，該支架植入兔子的膝蓋關節中，并且從后腿完全去除了半月板。手術后四周，從兔子的步態觀察發現，由于缺乏半月板保護功能，陽性組（去除半月板）無法正常行走或向前跳躍。相反，植入了PNAGA半月板替代物的兔子（實驗組）的行為正常。與半月板切除術組相比，在實驗組中觀察到了較小的磨損，這表明3D打印的PNAGA水凝膠支架的植入可以很好地保護軟骨病變。

3D打印基于PNAGA水凝膠的支架及其在體內作為半月板替代品的應用總結：研究人員提出了一種自我增稠和自我強化的策略，以直接印刷具有維持強大機械性能能力的高強度水凝膠。首先制備可注射的柔性超分子聚合物水凝膠，然后將其與濃單體和引發劑一起加載以形成自增稠油墨，然后將其直接印刷到自支撐水凝膠結構中。后載單體的聚合由于補償了聚合單體的自增強作用，導致了牢固的水凝膠印刷。超分子的PNAGA水凝膠可被印刷到高強度和抗溶脹的結構上，該結構是由雙酰胺之間強氫鍵的重建產生的。該策略適用于直接印刷多種聚合物水凝膠，而無需另外使用外加增稠劑。鑒于在水環境中的高強度和抗溶脹能力，將自增稠的高強度PNAGA水凝膠打印以代替已去除兔子的半月板的功能。體內結果表明，打印的PNAGA水凝膠半月板替代品可有效緩解軟骨表面磨損。這種自我增稠和自我強化的策略可以擴展到定制廣泛的高強度水凝膠支架，以用于退化性承重軟組織的個性化治療。