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幾十年來，由于生物粘附材料在微創(chuàng)外科手術(shù)過程中具有取代縫合線和縫合釘來密封組織的潛力，因此備受關(guān)注。但是，通過狹窄空間輸送生物粘合劑以及在流體豐富的生理環(huán)境中實(shí)現(xiàn)牢固粘合的復(fù)雜性繼續(xù)對(duì)現(xiàn)有密封劑的手術(shù)翻譯提出了很大的限制。最近，麻省理工學(xué)院Hyunwoo Yuk/趙選賀教授團(tuán)隊(duì)引入了一種基于多層生物粘附貼劑的微創(chuàng)組織密封新策略，該貼劑旨在排斥體液，與濕組織形成快速壓力觸發(fā)的粘附力，并抵抗生物積垢和炎癥。相關(guān)論文A Multifunctional Origami Patch for Minimally Invasive Tissue Sealing發(fā)表在《Advanced Materials》上。多功能貼劑是通過三個(gè)不同功能層的協(xié)同組合來實(shí)現(xiàn)的：i）微紋理化生物粘附層，ii）動(dòng)態(tài)憎血疏水性流體層，iii）防污兩性離子非粘附層。該貼劑能夠在存在血液的情況下對(duì)組織表面形成牢固的粘附力，并且對(duì)細(xì)菌粘附力，纖維蛋白原吸附和體內(nèi)纖維囊形成表現(xiàn)出卓越的抵抗力。通過采用基于折紙的制造策略，證明了該貼片可以輕松地與各種微創(chuàng)末端執(zhí)行器整合在一起，以在離體豬模型中提供便捷的組織密封，為在各種臨床情況下進(jìn)行微創(chuàng)組織密封提供了新的機(jī)會(huì)。

作者基于多層組織密封貼片引入了一種新的組織密封和修復(fù)策略，該策略協(xié)同結(jié)合了三個(gè)核心功能，以解決上述局限性（圖1）：體液抵抗力，對(duì)濕組織的強(qiáng)按需粘附力以及 防污行為。為了實(shí)現(xiàn)這些特性，該貼劑集成了三個(gè)不同的功能層：i）微紋理化生物粘附層，ii）動(dòng)態(tài)的，具有拒血性的疏水性流體層，以及iii）防污兩性離子非粘附層。值得注意的是，多層貼片的材料特性使其適合于折紙啟發(fā)的制造方法，從而使其具有高度可定制性。這種采用定制形狀因數(shù)的能力可以通過由不同手術(shù)末端執(zhí)行器驅(qū)動(dòng)的多種展開機(jī)制進(jìn)行手術(shù)應(yīng)用，從而為各種臨床適應(yīng)癥提供了有希望的解決方案（圖1b）。

圖1 a）生物粘附貼劑的多層組成的示意圖。該貼劑包括帶紋理的生物粘合劑，在非粘合側(cè)融合了防污聚合物層，并在粘合側(cè)被疏水性流體層潤(rùn)濕，以排斥體液。b）通過氣囊導(dǎo)管對(duì)管狀器官和結(jié)構(gòu)進(jìn)行腔內(nèi)密封的多層貼片的示例性微創(chuàng)外科手術(shù)示例，以及在切除和吻合中用于線性密封的外科吻合器。c）多層貼劑的粘附機(jī)理示意圖。（1）當(dāng)將貼劑朝組織方向移動(dòng)時(shí)，疏水性保護(hù)層排斥血液并防止污染生物粘附層。（2）施加超過77.5 kPa的壓力會(huì)導(dǎo)致油從生物粘附層中脫濕。（3）生物粘附層與組織表面接觸并立即吸收界面水，形成暫時(shí)的交聯(lián)。（4）在生物粘附層中的NHS酯官能團(tuán)之間形成共價(jià)鍵，以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的長(zhǎng)期粘附。d）生物粘附層微織構(gòu)表面的頂視圖（左）和側(cè)視圖（右）的掃描電子顯微鏡圖像。e）組裝好的多層貼片的照片。f）裝載在球囊導(dǎo)管和手術(shù)吻合器上的多層貼劑。

為了評(píng)估疏水液層的保護(hù)能力，作者將有或沒有硅油的貼劑樣品暴露在血液中，并比較了它們的結(jié)垢行為（圖2a）。當(dāng)浸沒在豬血浴中時(shí)，沒有硅油層的貼劑會(huì)立即被血液潤(rùn)濕并失去其粘附能力，而帶有保護(hù)性硅油層的貼劑會(huì)抵抗血液污染并保持完整（圖2a）。為了進(jìn)一步研究表面微紋理對(duì)流體層穩(wěn)定性的影響，作者在豬血浴中大力搖動(dòng)具有平坦和微紋理生物粘附性表面的多層膜片。雖然具有平坦生物粘附表面的多層貼劑在搖動(dòng)后顯示出大量的血液污染，但包含微織構(gòu)表面的貼片對(duì)生物粘附層表現(xiàn)出強(qiáng)大的保護(hù)作用，以防止強(qiáng)烈的血流（圖2b），這支持了生物粘附層微織構(gòu)設(shè)計(jì)的重要性。為了獲得穩(wěn)定的防污性能。作者還測(cè)量了使用各種市售組織粘合劑（包括基于纖維蛋白的Tisseel，基于白蛋白的Bioglue，基于聚乙二醇（PEG）的Coseal和氰基丙烯酸酯）粘附的豬皮膚組織的界面韌性，剪切強(qiáng)度和拉伸強(qiáng)度�；�組織丙烯酸（圖2c）。與這些市場(chǎng)上可買到的組織粘合劑相比，該多層貼劑可抵抗血液污染并顯著提高界面韌性（536.7±93.4 J m-2），剪切強(qiáng)度（56.1±4.7 kPa）和拉伸強(qiáng)度（65.0±8.0 kPa）（圖 2c）。

圖2 a）在豬血中浸沒之前和之后的帶有和不帶有疏水性液體層的多層貼片的照片。b）在豬血浴中劇烈搖動(dòng)前后，帶有平坦和微紋理生物粘附層的多層貼片的照片。包含微織構(gòu)生物粘附層的多層貼片表現(xiàn)出疏水性流體層更高的穩(wěn)定性和拒血能力。c）比較多層貼劑和各種可商購(gòu)的組織粘合劑的粘附性能，所述粘附劑粘附到涂有豬血的豬皮膚上。

為了減輕生物積垢和術(shù)后炎癥，作者將兩性離子互穿的彈性體層整合在貼劑的非粘合性表面上（圖1a）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩性離子聚合物具有優(yōu)異的防污性能。它們獨(dú)特的抗污垢吸附能力歸因于凈中性聚合物鏈中存在陽離子和陰離子基團(tuán)，它們促進(jìn)了緊密水合殼的形成，同時(shí)最大限度地減少了游離水分子的氫鍵結(jié)構(gòu)（圖3a）。這種水合殼的能量消耗很高，從而阻止了細(xì)菌和生物分子的表面吸附，這些細(xì)菌和生物分子與諸如感染，血液凝固和術(shù)后粘連形成等炎癥反應(yīng)有關(guān)。然而，兩性離子水凝膠通常具有較差的機(jī)械性能，例如低韌性和可拉伸性，這可能不利于它們?cè)趧?dòng)態(tài)生理環(huán)境中的長(zhǎng)期堅(jiān)固性和穩(wěn)定性。

為了表征兩性離子層的防污性能，作者研究了該貼劑減輕體外細(xì)菌粘附，體外纖維蛋白原吸附和體內(nèi)纖維囊形成的能力（圖3d–j）。細(xì)菌附著在植入材料上會(huì)導(dǎo)致生物膜形成和外科手術(shù)部位感染，由于需要額外的程序和抗菌療法，這會(huì)導(dǎo)致大量的患者發(fā)病和大量的醫(yī)療費(fèi)用。為了評(píng)估兩性離子層的抗菌性能，將帶有疏水性聚合物（聚（二甲基硅氧烷）（PDMS）），親水性聚合物（原始親水性PU）和兩性離子互穿彈性體的非粘合面的各種貼劑與綠色熒光粉一起孵育。表達(dá)熒光蛋白（GFP）的大腸桿菌（E. coli）。孵育24小時(shí)后，使用熒光顯微鏡檢查每個(gè)表面上粘附的大腸桿菌的密度，并在ImageJ中進(jìn)行測(cè)量（圖3d）。與具有疏水性（≈1370 counts mm-2）和親水性非粘附層（≈1360 counts mm-2）的貼片相反，具有兩性離子層的貼片表現(xiàn)出明顯更低的大腸桿菌黏附水平（≈0.9 counts mm-2）（圖3e）。

圖3 多層貼劑的體外和體內(nèi)防污性能。

為了探索多層貼片在微創(chuàng)手術(shù)中的翻譯潛力，作者展示了兩種使用現(xiàn)有微創(chuàng)手術(shù)器械應(yīng)用貼片的不同部署策略（氣囊導(dǎo)管和手術(shù)吻合器）（圖4）。多層貼片由于其薄如紙的形式以及其成分的材料特性，可以定制以采用多種形狀因子。在室溫下，貼劑的干燥生物粘附層處于玻璃態(tài)。結(jié)果，折疊的貼片由于塑性變形而可以保持折疊的鉸鏈，從而使該貼片適用于基于折紙的設(shè)計(jì)（圖4a）。

圖4 用于各種手術(shù)末端執(zhí)行器的多層貼片的設(shè)計(jì)和組裝。a）照片顯示處于可塑性變形的干玻璃態(tài)的多層貼劑。b）基于折紙的三角形套管設(shè)計(jì)和制造，用于將多層貼片與球囊導(dǎo)管集成在一起。c）顯示使用食管球囊導(dǎo)管的展開機(jī)制的照片。d）基于折紙的雙套筒適配器的設(shè)計(jì)和制造，用于將多層貼片與鉸接的線性訂書機(jī)集成在一起。e）顯示使用鉸接式線性訂書機(jī)的展開機(jī)制的照片。

由多層貼片實(shí)現(xiàn)的這種微創(chuàng)應(yīng)用是通過球囊導(dǎo)管對(duì)管狀器官和結(jié)構(gòu)（例如氣管，食道和血管）進(jìn)行腔內(nèi)密封。對(duì)于基于球囊導(dǎo)管的遞送和應(yīng)用，可將貼片折疊成一個(gè)圍繞未充氣球囊的套筒，疏水性流體層朝外（圖4b）。當(dāng)球囊膨脹時(shí)，套筒會(huì)松開，膨脹以與中空器官或血管的壁相遇（圖4c）。隨著球囊的充氣壓力增加，球囊施加的徑向壓力將貼片壓在組織壁上，從而觸發(fā)生物粘附層的脫保護(hù)和粘附（圖5a）。

圖5 球囊導(dǎo)管微創(chuàng)遞送和多層生物粘附貼劑的離體演示。a）使用氣囊導(dǎo)管的折紙貼片整合和腔內(nèi)遞送過程的示意圖。b）通過Foley導(dǎo)管遞送和應(yīng)用多層貼片對(duì)豬氣管缺損（5毫米孔）進(jìn)行氣密密封的宏觀和內(nèi)窺鏡照片。c）肉眼和內(nèi)窺鏡照片，這些照片是通過食道導(dǎo)管遞送和應(yīng)用的貼片，對(duì)豬食道缺損（5毫米孔）進(jìn)行的液密密封。d）通過Foley導(dǎo)管遞送和應(yīng)用貼片對(duì)豬主動(dòng)脈缺損（5毫米孔）進(jìn)行液密密封的宏觀和內(nèi)窺鏡照片。

除了使用球囊導(dǎo)管的腔內(nèi)密封方法外，作者還證明了多層貼片可以與關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡吻合器（Ethicon）集成在一起以提供線性密封（圖6）。這種組織修復(fù)策略可用于更廣泛的外科應(yīng)用，例如吻合術(shù)和切除術(shù)。為了實(shí)現(xiàn)基于訂書機(jī)的微創(chuàng)遞送，將多層補(bǔ)片切成各種大小的條帶，然后裝入折紙折紙?zhí)字�，該折紙�(zhí)自O(shè)計(jì)用于包裹訂書機(jī)的砧座和釘倉單元（圖6a）。一旦吻合器鉗口定位在組織損傷部位附近，則吻合器的驅(qū)動(dòng)將多層貼片壓向組織表面，從而觸發(fā)缺損的粘連和密封（圖6a）。使用這種方法，多層貼片可以快速，不漏液地密封離體豬腸段中的5 mm圓形透壁缺損（圖6a，b）

圖6 使用外科縫合器以微創(chuàng)方式遞送和應(yīng)用多層生物粘附貼劑進(jìn)行體外演示。a）使用鉸接式線性訂書機(jī)的貼片整合和遞送過程的示意圖。b）肉眼可見的豬腸道缺陷（5毫米孔）的線性密封，其是通過鉸接的線性縫合器遞送和施用的。c）內(nèi)窺鏡檢查是在黑暗的，有蓋的室內(nèi)進(jìn)行豬腸缺損（5毫米孔）的密封，以模仿微創(chuàng)手術(shù)程序。